표적치료연구회

12024 표적치료연구회 춘계학술대회

2024 표적치료연구회 춘계학술대회 참관기

이번 표적치료연구회 춘계학술대회는 매우 어려운 의료 상황에서 개최되었고, 이처럼 힘든 상황에서도 폐암 치료실패와 항암제 내성과 관련된 내용을 공부하고 논의하러 오신 여러 교수님들을 오랜만에 뵈어 더욱 반갑고 감회가 새로웠다. 하이브리드로 진행되어 다소 허전함이 있었지만, 여러 교수님들께서 정성껏 준비해주신 강의를 들으면서 폐암의 항암제 내성에 대한 기초부터 최신 지견까지 다양한 정보로 머리를 꽉 채울 수 있었다. 최근 병원에서 평소에는 하지 않던 여러 일들을 하면서 "나는 과연 무엇을 하는 사람인가?"라는 질문을 가끔 나 자신에게 했는데, 이번 학술대회의 강의를 듣고 훌륭하신 교수님들과 이야기를 나누면서 "나는 폐암을 공부하고 연구를 하는 교수"라는 것을 오랜만에 상기할 수 있었다. 연자 교수님들의 훌륭한 강의 내용을 간략하게 정리해 보았다.

1. Cause and Mechanism of Treatment Failure to Conventional Chemotherapy of NSCLC

비세포폐암의 치료 실패에는 종양 이질성(tumor heterogeneity), 약물 불가 유전자(undruggable genome), 물리적 장벽(physical barrier), 면역 체계 기능 장애(immune system dysfunction), 종양 은신처(tumor sanctuary), 종양 미세환경(tumor microenvironment) 등 다양한 요소들이 관여한다. RECIST 기준으로는 전체적으로 stable disease이지만, 종양 이질성이 심해 병변마다 항암제에 대한 반응이 상이했던 환자들이 장기적인 예후가 좋지 않음을 보여준 연구 결과가 있다. 항암제 치료 실패를 조기에 진단하기 위해서 liquid biopsy의 정밀도를 향상시켜야 하고, 항암제 내성을 극복하기 위한 방법으로는 drug rechallenge 그리고 oligo-metastasis에 대한 방사선 치료 병법, 항혈관생성 치료(anti-angiogenesis) 등이 있다.

2. Strategies to Overcome Chemotherapy Failure

NSCLC에서 1차 약제의 치료 실패 이후 약 1/4의 환자는 더 이상의 항암치료를 받지 않으며, 2차 약제로는 Docetaxel, Pemetrexed, Gemcitabine, Vinorelbine 단독 요법을 가장 많이 사용한다고 보고되었다. 치료 실패 이후 항암치료를 지속하는 것이 최적의 지지 요법(best supportive care)보다 삶의 질이 더 좋았다는 연구결과가 있으며, 고용량의 항암제는 중성구 감소증(neutropenia) 등 심각한 부작용을 유발할 수 있으므로 임상의는 주간 요법(weekly regimen)을 고려하고 항암제 용량 조절에 심혈을 기우려야 한다. 면역항암제 치료 실패 이후의 치료에는 주로 세포독성 화학요법을 사용하지만, 경우에 따라 면역항암제 재치료 또는 항혈관생성제(bevacizumab, ramucirumab)를 사용하는 경우도 있다. 메타 분석에 따르면 이전에 사용했던 면역항암제를 다시 사용하는 것이 다른 종류의 면역 항암제를 사용하는 것보다 효과성(efficacy)이나 부작용(adverse event) 측면에서 우월하다고 보고되었다. 또한 면역항암제를 2년 이상 사용했던 환자, 부작용으로 중단했던 환자에서 면역항암제 재치료가 효과적이었다. 면역항암제 재치료를 하는 경우 이전에 2등급 이상의 부작용이 있었던 환자도 부작용 발생이 늦게 나타나는 경향이 있었지만 관절염(45%), 피부 독성(45%), 대장염(37%), 폐렴(34%) 등의 주요한 부작용이 발생할 수 있으므로 주의해야 한다.

3. Cause and Mechanism of Treatment Failure to TKIs

TKI 실패는 타겟 자체에 내성 유전자 변이가 발생하는 on-target TKI failure와 대체 경로나 다른 종류의 유전자 변이에 의한 off-target TKI failure로 나눌 수 있다. EGFR TKI의 on target 내성 원인은 T790M, C797S가 대표적이며, cis 또는 trans 돌연변이에 따라 치료 전략에 차이가 있다. Bypass 돌연변이로는 MET, ALK, RET, HER2, HER3 등이 있으며, 이를 확인하기 위해 re-biopsy 시행 및 IHC, FISH, NGS 등의 검사를 고려해야 한다. EGFR-TKI 내성이 생기면 EGFR genetic profile이 변할 뿐만 아니라 병리학적으로 소세포 폐암, 편평세포 폐암으로 변할 수 있으며, 종양 면역 미세환경(tumor immune microenvironment), PD-L1 발현 정도도 변하게 된다. ALK 관련 내성으로는 crizotinib의 경우 ALK L1196M, G1269A, G1202R 변이가 있으며, 2세대 ALK 억제제의 경우에는 G1202R 변이, Loratinib은 G1202R + L1196M, G1202R + F1174C/L 변이가 주요 원인이 된다. 항암제 내성이 발생하여 재생검을 고려할 때는 후속 치료 가능성, 이전 TKI 재사용 여부, 국소 치료 병합 등을 신중히 고려해야 한다.

4. How to Overcome (1): Combination with Current Treatment

EGFR-TKI 내성을 극복하고 예방하는 방법으로는 EGFR-TKI를 platinum based chemotherapy(PBC), MET-TKI, VEGFi와 같은 기존의 다른 치료와 병합하는 것이 있다. FLAURA2 연구에서는 EGFR Ex19del/L858R 변이가 있는 진행성, 전이성 폐암 환자를 대상으로 처음 치료를 osimertinib 단독 또는 osimertinib + PBC로 했을 때, osimertinib + PBC 그룹이 PFS, ORR이 유의하게 높았고, 특히 L858R, 뇌전이가 있는 하위 그룹에서 이점이 더 많았다. 하지만 전체 생존율에서는 아직까지 양 군 간에 통계적으로 유의한 차이가 없었고 osimertinib + PBC에서 부작용이 유의하게 많아 실제 임상 현장에서 어떻게 할지는 고민을 더 해보아야 할 것 같다. AGAIN 연구에서는 EGFR-TKI 사용 중에 3 cycle의 PBC 치료를 삽입하여서 EGFR-TKI 내성이 있는 세포를 사멸시키는 시도를 해보았으나 PFS, OS를 유의하게 향상시키지 못했다. MARIPOSA 연구에서는 Amivantamab와 lazertinib을 병합치료했을 때 osimertinib을 단독으로 했을 때보다 PFS는 유의하게 증가했으나, 전체 생존율 결과는 좀 더 기다려봐야 한다. 부작용 측면에서는 병합치료군에서는 정맥 혈전 색전증 발생률이 osimertinib 단독군보다 약 4배 높았다 (37% vs 9%). 또한 EGFR-TKI 내성이 있고 MET 증폭이나 과발현이 있을 때, savolitinib과 osimertinib을 비교하는 연구가 진행 중이다. VEGFi 관련해서는 osimertinib과 bevacizumab 병행 치료와 osimertinib 단독 치료를 비교한 연구가 있었는데, PFS, OS가 통계적으로 차이가 없었고 고혈압, 비출혈 등의 부작용이 많이 발생했다. RAMOSE 연구에서는 Ramucirumab과 osimertinib을 병합했을 때 osimertinib 단독보다 PFS가 유의하게 길었다 (24.8 vs 15.6 months).

5. How to Overcome (2): Emerging Treatment (ADC, Targeted Protein Degradation)

EGFR-TKI 내성 극복 방법으로 항체와 약물(payload), 링커 구조를 가지는 antibody drug conjugate (ADC)를 사용하는 연구도 있다. Anti-HER2 약물 (trastuzumab-emtansine, trastuzumab-deruxtecan)들이 HER2 변이가 있는 환자들에서 사용하는 연구들이 계속 진행 중이다. HER3는 NSCLC의 대략 80%정도에서 발현하고 있으며, EGFR 변이가 있는 경우에는 85~100% 발현하고 있다. 이를 타겟으로 하는 약제로는 patritumab-deruxtecan이 있으며, EGFR-TKI 내성이 있는 환자에게 투여했을 때 ORR 39%, 중간 PFS가 8.2개월이었다. MET을 타겟으로 하는 약제로는 Telisotuzumab-vedotin이 있으며, osimertinib과 병합하는 연구와 Telisotuzumab-vedotin과 docetaxel을 병합 치료하는 연구들이 진행 중이다. TROP-2 관련해서는 Datopotamab-deruxtecan, Sacituzumab govitecan이 있으며, CEACAM5 관련해서는 tusamitamab ravtansine이 있다.

Targeted protein degradation (TBD)는 표적 단백질을 분해하는 역할을 하며, E3 ligase 인식 모티프와 표적 단백질 ligand가 연결된 구조를 가지고 있다. 약물 설계 전략에는 molecular glue와 PROTAC(Proteolysis Targeting Chimeras)이 있다. molecular glue는 표적 단백질과 유비퀴틴 리가제를 직접 결합시키는 반면, PROTAC은 두 개의 기능 도메인을 가진 이중 작용 분자로, 하나는 표적 단백질에 결합하고 다른 하나는 유비퀴틴 리가제에 결합한다. 현재 PROTAC을 이용한 EGFR degrader들이 osimertinib 내성을 극복하기 위해 연구 중에 있다.

6. Cause and Mechanism of Treatment Failure to Conventional Therapy of SCLC

면역항암제가 확장성 SCLC 치료에 사용되면서 PFS 5~6개월, OS 12~15개월 정도의 결과를 보이며 기존의 치료에 비해 성적이 향상되었지만 여전히 SCLC의 예후는 좋지 않다. 최근에는 확장성 병기에도 흉부 방사선 치료를 적절히 병합하여 항암제 내성을 극복하려는 시도들이 있다. SCLC는 ASCL1, NEUROD1, POU2F3, YAP1 발현에 따라 신경내분비(SCLC-A, SCLC-N), 비신경내분비(SCLC-Y, SCLC-P) 유형으로 분류될 수 있으며, SCLC-A가 50%~70%로 가장 많은 부분을 차지하고 있다. 최근에는 ASCL1, NEUROD1, POU2F3 단백질이 모두 음성인 반면 면역관련 단백질 발현이 높은 SCLC-I, 염증성 아형이 소개되기도 했다. SCLC 발생과 관련이 높은 신호전달 경로는 Notch, DLL3, MYC, mTOR, BCL2 등이 있으며 이를 타겟으로 하는 연구들이 진행 중이다. SCLC-A 유형이 플래티넘 내성을 획득하면서 SCLC-I 유형으로 변하고, 이는 면역항암제에 대한 반응이 좋을 수 있다는 연구 결과가 있다. 또한 SCLC의 intratumoral heterogeneity, plasticity, 낮은 MHC 발현, 낮은 면역원성, 후성유전학적 변화, non-coding RNA 조절 등이 약제 내성과 관련이 있다.

7. Strategies to Overcome SCLC that Has Failed Frontline Treatment

SCLC의 새로운 2차 항암약제로 lurbinectedin이 개발되어 현재 사용 중이며, 최근 이중특이성 T 세포 관여제(bispecific T cell engager), PARP 억제제 등의 새로운 약물도 연구 중이다. Lurbinectedin은 알킬화 약물로 DNA 손상을 유발하고 RNA polymerase II를 억제하며, 종양 미세환경에도 영향을 주어 종양 관련 대식세포를 억제한다. ASCL1에 의해 조절되는 Delta-like ligand 3(DLL3)는 Notch 신호를 억제하는 역할을 하는데, SCLC에서 발현이 높은 경우가 많으며 이를 타겟으로 하여 기존 항암제에 대한 내성을 극복하려는 연구들이 진행 중이다. T 세포의 TCR과 암세포의 표적 항원에 동시에 결합하여 면역세포와 암세포를 물리적으로 연결하는 시스템인 T 세포 관여제 약물(T cell engager molecule)들이 연구 개발 중이며, 그 중 DLL3와 CD3에 대한 항체 도메인을 가지는 이중특이성 T 세포 관여제인 Tarlatamab을 이용한 연구가 활발히 진행 중이다. Bi-specific T-cell engagers (BiTEs) 와 면역항암제를 복합하는 치료도 전임상 단계에서 좋은 효과를 보여주었다. DNA 손상 반응 억제제인 PARP 억제제는 SLFN1 양성 SCLC에서 좋은 효과를 보였으며, 합성 치사성(synthetic lethality)을 유발할 수 있는 약물 조합 전략들이 계속 연구 개발되고 있다.

이번 표적치료연구회 춘계학술대회는 힘든 상황 속에서도 성공적으로 마무리되었다. 이번 학술 대회를 통해 비세포폐암과 소세포폐암 치료의 실패 원인과 극복 방안 전반에 대해서 심도 깊게 배울 수 있는 기회를 가질 수 있었다. 특히 항암제 내성의 다양한 기전과 이를 극복하기 위한 혁신적인 치료 전략들이 소개되었고, EGFR-TKI 내성을 극복하기 위한 병합치료, 항체약물접합체, 표적 단백질 분해 기술 등을 이용한 향후 연구와 치료 전략에 대한 논의가 있었다. 또한, SCLC의 치료 실패 기전과 이를 극복하기 위한 새로운 약물과 치료 전략들에 대해서도 깊이 있는 내용을 배울 수 있었다.

끝으로, 이번 학술대회를 준비해주신 모든 교수님과 학회 관계자분들께 깊은 감사의 말씀을 드리며, 앞으로도 계속해서 표적치료연구회가 발전하기를 기대합니다.

2표적치료연구회 운영위원회 워크샵

• 일시: 2024년 8월 2일(금)-3일(토)

3표적치료연구회 리더심포지엄

• 일시: 2024년 8월 23일(금)
• 장소: 건국대학교병원 지하대강당

4표적치료연구회 추계학술대회

• 일시: 2024년 10월 19일(토)
• 장소: 서울성모병원 지하대강당

종양면역다학제연구회

12024년 종양면역다학제연구회 춘계심포지엄

2024년 종양면역다학제연구회 춘계심포지엄 참관기

첫번째 section은 현재 폐암 치료의 모든 단계에 사용되는 ICI 치료의 mechanism을 이해하는 시간이었다. 먼저 연세의대 병리과 심효섭 교수님께서 최근 중요 topic을 담고 있는 논문들에 대해 요약해 주셨다. TRACERx 연구는 early-stage lung cancer 수술 조직을 여러 곳에서 시간 순으로 채취하여 comprehensive NGS를 하여 intratumoral heterogeneity가 clinical course미치는 영향에 대한 Prospective cohort study이다. 연구에서 많은 중요 데이터들이 나왔는데 Chromosomal Instability와 subclonal expansions이 재발과 prognosis에 나쁜 영향을 미치고 Hot lesion보다 cold lesion이 재발의 위험도가 높다고 한다. 또한 tumor주위의 미세환경(TME)의 complexity와heterogeneity가 높으면 Antigen presenting cell의 기능이 잘 되어 예후가 좋다고 한다. 또한 immune hot adenocarcinoma에서는 T cell과 macrophage가 많이 모여 있는 곳에 clonal neoantigen burden이 증가하는 것이 관찰되었고 immune excluded SqCC에서는 B cell과 plasma cell이 많았다. Immune-low TME는 immune cell filtration을 방해하는 fibroblast barrier가 있다. 또한 lymphocyte가 적고 tumor associated neutrophil(TAN)을 많이 가지고 있는 LUSC은 PIK3CA mutation을 많이 가지는데 metastatic seeding subclone들과 관련이 있다고 한다. T cell subset 분석을 심도 있게 다루었던 연세의대 김혜련 교수님의 강의는 T cell 면역세포의 기능의 다양한 phase를 측정하는 genetic marker을 설명 주셨고 exhausted T cell의 mechanism을 이해하게 하여 immune cell 기능을 boast하는 실마리를 제공하는 강의였다. 또한 bio 벤처회사의 Nex-I의 이사님의 강의는 tumor cell이 분비하는 soluble protein을 분석하여 어떻게 하면 immune escape mechanism을 막고 약물 개발에 접근할 수 있는지 방법론을 보여주는 흥미로운 강의였다.

두번째 section은 지난 10년동안 ICI가 폐암 치료에 사용되면서 이전에 세포독성 항암 치료와는 다른 AE가 발생되고 있는데 이에 어떻게 예측하고 예방하여 약물 치료 효과를 최대로 끌어올릴 수 있는지 고민하는 시간이었다. 먼저 성균관의대 이윤규 교수님의 irAE의 genetic and host determinant에 대한 강의였는데 사망에 이르게 하는 부작용 중 28%에 달하는 치명적이면서 빈번한 pneumonitis에 대한 예측 가능한 방법이 있을지에 대한 고민이었다. 잠복기 또는 미처 발견되지 못한 autoimmune disease가 있었을 수 있어 부작용이 나타났을 수 있으나 autoAb(RF, ANA, anti-TG, anti-TPO) group이 PFS가 더 좋았다는 점도 주목해야 한다. 여성 또는 비만한 사람들이 irAE가 많았고 skin, GI, endocrine irAE가 많을수록 반응도 좋았고 hepatic, pulmonary, renal irAE가 많을수록 ICI 반응이 좋치 않았다. Microbiome 측면에서는 Bacteroides intestinalis 가 있으면 G3 irAE가 많았다. 국립 암센터의 안병철 교수님께서 Severe irAE가 생기면 실제적으로 어떻게 치료하고 대처하면 좋을지 본인의 case를 통해 치료제를 쓰는 게 좋을지에 짚어 주는 강의였다.

마지막 section은 targeted era에서 ICI 사용에 대한 논의였다. Driver oncogene을 가진 stage III 환자에서 CCRT 후 consolidation으로 ICI를 쓰는 것에 효과를 알아보는 여러 연구들이 있었으나 아직까지는 ICI는 이득이 없다는 연구 결과가 계속 나오고 있다. Unresectable stage III MT NSCLC 환자에서 CCRT 후 TKI를 사용하는 것이 예후를 향상시킴을 보여주는 여러 연구들이 나오고 있다. 또한 Early stage NSCLC에서 Neoadjuvant chemo+ IO 치료를 함으로서 pCR을 높이고 환자의 재발률을 낮추고 생존률을 늘이는 연구들이 계속 발표 중에 있다.

이번 종양면역다학제연구회 춘계심포지엄에서는 Tumor evolution과 TME 그리고 다양한 면역 세포들의 networking으로 이루어지는 암세포사멸에서 ICI작용의 메커니즘을 이해하고 ICI의 다양한 부작용을 이해하고 예측할 수 있을지 그 가능성을 논의해보는 유익한 시간이었다.

2종양면역다학제연구회 추계심포지엄

• 일시: 2024년 11월 22일 (금)
• 장소: 건국대학교병원 지하대강당