대한폐암학회 웹진

Vol.43 July 2026

KRAS-변이 비소세포폐암의 표적치료: 현재와 미래

From Undruggable to Druggable, 그리고 그 이후

KRAS는 1980년대 초 암 유전자로 규명된 이후 폐암, 대장암, 췌장암 등 다양한 고형암의 핵심 driver oncogene으로 인식되어 왔지만, 직접 표적화는 수십 년간 실패를 거듭했다. 그러나 KRAS G12C 억제제의 등장은 “undruggable”로 여겨지던 KRAS를 실제 치료 표적으로 전환시킨 사건이었다. KRAS G12C 억제제인 sotorasib와 adagrasib의 임상 성공은 KRAS 표적치료의 proof-of-concept를 넘어, KRAS 변이 비소세포폐암 치료 알고리즘에 새로운 축을 만들었다. 현재 KRAS 분야는 1세대 G12C 억제제 단독요법을 넘어 차세대 G12C 억제제, 면역항암제 병합, SHP2/SOS1 병합, pan-RAS 및 KRAS G12D 억제제 개발로 빠르게 확장되고 있다.

KRAS 변이 NSCLC의 분자생물학적 특징

KRAS 변이는 서구권 폐선암에서 약 25–30%까지 보고되며, 동아시아 환자에서는 EGFR 변이 빈도가 높아 상대적으로 낮은 빈도를 보인다. 아시아권 자료에서는 KRAS 변이가 약 10% 전후, KRAS G12C는 KRAS 변이 중 약 15–30% 수준으로 보고되며, 연구 대상과 검사법에 따라 차이가 있다. KRAS G12C는 현재 임상적으로 직접 표적화가 가능한 대표적 KRAS subtype이다. 다만 KRAS 변이 폐암의 예후와 치료 반응은 KRAS 변이 자체뿐 아니라 TP53, STK11, KEAP1 등 동반 변이에 크게 영향을 받는다. 특히 STK11 및 KEAP1 동반 변이는 면역항암제 기반 치료에서 불량한 예후와 관련되고, TP53 동반 변이는 상대적으로 면역반응성 자체는 증가시키지만 생존이득까지는 연결되지 않는 것으로 보고되어 왔다.

KRAS G12C 억제제: 임상적 가치와 한계

Sotorasib는 CodeBreaK 100 연구에서 KRAS G12C 변이 진행성 비소세포폐암 환자에게 의미 있는 항종양 활성을 보였다. 2년 추적 분석에서 ORR 41%, median DoR 12.3개월, mPFS 6.3개월, mOS 12.5개월이 보고되었다. 국내에서도 sotorasib는 이전 치료력이 있는 KRAS G12C 변이 국소진행성 또는 전이성 비소세포폐암 치료제로 허가되었다. CodeBreaK 200 3상 연구에서는 sotorasib가 docetaxel 대비 PFS를 유의하게 개선했으나, 전체생존기간의 유의한 개선은 입증하지 못했다. 이 결과는 KRAS G12C 억제제가 분명한 생물학적 활성을 보이지만, EGFR 또는 ALK TKI와 같은 수준의 장기 질병 조절을 제공하기에는 아직 한계가 있음을 보여준다. Adagrasib는 KRYSTAL-1 연구에서 ORR 약 43%, mPFS 6.5개월, mOS 14.1개월을 보였다. 특히 untreated CNS metastases 환자군에서 intracranial ORR 42%, intracranial DCR 90%가 보고되어, KRAS G12C 변이 폐암의 뇌전이 치료 전략에서 중요한 근거를 제공했다. KRYSTAL-12 3상 연구에서는 이전에 platinum-based chemotherapy와 anti-PD-1/PD-L1 치료를 받은 KRAS G12C 변이 진행성 비소세포폐암 환자에서 adagrasib가 docetaxel 대비 mPFS를 5.5개월 대 3.8개월로 유의하게 개선했다. ESMO 및 NCCN 계열 가이드라인에서도 sotorasib 또는 adagrasib는 prior therapy 이후 KRAS G12C 변이 NSCLC의 치료 옵션으로 제시되고 있다.

아직 해결되지 않은 문제: 왜 반응이 오래 지속되지 않는가?

KRAS G12C 억제제의 가장 큰 한계는 내성이다. 실제 임상에서 다수 환자는 수개월 단위의 반응 후 질병 진행을 경험하며, 내성 기전은 단일하지 않다. 내성 기전은 크게 on-target resistance, bypass signaling, phenotypic transformation으로 나눌 수 있다. KRAS Y96D, H95D 등 secondary mutation은 약물 결합을 방해할 수 있으며, MET amplification, EGFR pathway activation, NRAS/BRAF/MEK pathway reactivation 등은 우회 신호전달을 통해 KRAS 억제 효과를 회피할 수 있다. 일부에서는 epithelial–mesenchymal transition 또는 small-cell transformation과 같은 phenotype 변화도 보고된다. 이처럼 polyclonal resistance가 흔하다는 점은 KRAS G12C 억제제 이후 치료 전략이 단순한 sequential monotherapy만으로는 충분하지 않을 가능성을 시사한다.

차세대 KRAS G12C 억제제 경쟁

차세대 KRAS G12C 억제제의 목표는 더 강력한 target engagement, 개선된 약동학, CNS activity, 그리고 병합요법에서의 tolerability 확보이다. Divarasib는 선택적 KRAS G12C 억제제로, 초기 연구에서 NSCLC 환자군 ORR 약 53%, mPFS 약 13개월 수준의 결과가 보고되어 best-in-class 후보로 주목받고 있다. 현재 divarasib는 1차 치료 영역에서 pembrolizumab 및 platinum/pemetrexed 기반 치료와의 병합 3상 연구로 확장되고 있다. Olomorasib 역시 2세대 KRAS G12C 억제제로 개발 중이며, pembrolizumab 병합요법에서 1차 치료 가능성을 평가하는 연구가 진행 중이다. 최근 자료들은 KRAS G12C 억제제가 후선 단독요법에서 1차 병합요법으로 이동할 가능성을 보여주었다.

병합요법 시대의 시작

KRAS 억제제의 미래는 단독요법보다 병합요법에 있을 가능성이 높다. 가장 직관적인 전략은 KRAS G12C 억제제와 PD-1/PD-L1 억제제의 병합이다. KRAS 변이 폐암은 흡연 관련성이 높고 tumor mutational burden이 높은 경우가 많아 면역항암제 반응 가능성이 있는 집단으로 여겨진다.

SHP2 및 SOS1 억제제와의 병합도 중요한 전략이다. SHP2/SOS1은 upstream RAS activation에 관여하므로, 이를 억제하면 KRAS 재활성화와 adaptive feedback을 줄일 수 있다는 전임상 및 초기 임상 근거가 축적되고 있다.

KRAS G12C를 넘어: Pan-KRAS 시대

KRAS G12C는 KRAS 표적치료의 시작점이지만, 전체 KRAS 변이 환자 중 상당수는 G12D, G12V, G12A, G13D 등 비-G12C 변이를 가진다. 따라서 향후 KRAS 치료의 핵심은 G12C를 넘어서는 것이다. RMC-6236은 RAS(ON) multi-selective inhibitor로, KRAS G12X 변이 고형암에서 개발 중이며 NSCLC를 포함한 다양한 암종에서 초기 임상 신호가 보고되고 있다. 또한 MRTX1133은 KRAS G12D 선택적 억제제로 전임상에서 강력한 항종양 효과를 보였고, KRAS G12D 변이 고형암 대상 1/2상 임상시험이 진행 중이다. 따라서 향후 5년의 KRAS 치료는 “KRAS G12C inhibitor”에서 “RAS pathway inhibition” 또는 “allele-specific/pan-RAS therapeutic strategy”로 확장될 가능성이 높다.

임상 현장에서의 의미

현재 국내에서는 sotorasib이 이전 치료를 받은 KRAS G12C 변이 진행성 비소세포폐암 환자에서 사용할 수 있는 표적치료제로 허가되어 있으며, adagrasib 역시 국내 도입이 진행되고 있다. 따라서 초기 진단 시 KRAS G12C 여부를 확인하는 것은 후속 치료 전략을 수립하는 데 필수적인 정보가 되었다. 특히 NGS(차세대염기서열분석)를 통해 STK11, KEAP1, TP53 등 주요 동반 변이를 함께 확인함으로써 면역항암제 반응성과 예후를 보다 정밀하게 예측하려는 접근도 점차 임상에 적용되고 있다. 향후 국내 진료 환경에서 가장 큰 변화는 KRAS G12C 억제제의 치료 시점(line of therapy) 이 될 것으로 예상된다. 현재는 대부분 백금기반 항암화학요법과 면역관문억제제 치료 이후 사용하는 후선 치료제로 위치하고 있지만, KRYSTAL-7, CodeBreaK 202, KRASCENDO-2 등 진행 중인 1차 치료 연구 결과에 따라 KRAS G12C 억제제가 면역항암제 또는 항암화학요법과 병합되어 초기 치료 전략으로 이동할 가능성이 있다.

Ongoing phase III trials

참고문헌

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